ムーンショット型研究開発事業 目標2:2050年までに超早期に疾患の予測・予防をすることができる社会を実現 恒常性の理解と制御による糖尿病および併発疾患の克服 プロジェクトマネージャー(PM):片桐秀樹(東北大学大学院医学系研究科 教授)

メンバー

(1)研究開発項目1:臓器間ネットワークによる恒常性メカニズム解明と治療・診断法の開発

課題1:末梢臓器情報を中枢に伝達する分子機序解明とその制御法の開発

課題推進者

山田哲也

課題推進者

山田哲也 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 教授

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個体レベルでの代謝調節は、末梢各臓器での代謝状態に関する情報が中枢に伝達され、統御されていることが知られているが、その分子メカニズムは不明な点が多い。本研究課題では、末梢臓器に投射する求心性神経に作用し代謝情報を伝達する分子メカニズムを解明する。まず、heterogeneousなニューロンにより構成される求心性神経のサブタイプをシングルセル解析により明らかにする。さらに、生理的リガンドや刺激性あるいは抑制性に働く化合物の探索を進め、臓器間神経ネットワークを制御することによる糖尿病や併発疾患の予防・治療法の開発を目指す。

青木淳賢

青木淳賢 東京大学大学院薬学系研究科 教授

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本研究では、末梢臓器に投射する求心性神経に作用し代謝情報を伝達する分子メカニズムを、特に、脂質シグナルに着目し解明する。これまでに、種々の代謝やシグナルの変化が端緒となり、臓器間ネットワークが作動し、基礎代謝の増加、膵β細胞の増殖、血圧の変動などをきたすことが明らかとなっているため、これらのモデルを用い、それぞれの臓器間ネットワークを作動させる求心性神経発現受容体の同定を目指す。さらに、生理的リガンドや刺激性あるいは抑制性に働く化合物の探索を進める。

井上飛鳥

井上飛鳥 東北大学大学院薬学研究科 准教授

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求心性神経に発現するGタンパク質共役型受容体(GPCR)を同定し、個々の末梢臓器の状態を感知する情報伝達機構を解明する。臓器間ネットワークの細胞外制御因子とその受容体を明らかにすることで、将来的な糖尿病や併発疾患の予防・治療に貢献する。

土井隆行

土井隆行 東北大学大学院薬学研究科 教授

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迷走神経をコントロールするGPCRリガンドの合成研究を行なっています。

片桐秀樹

片桐秀樹 東北大学大学院医学系研究科 教授

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独自に発見した膵β細胞の増殖につながる臓器間ネットワークの分子基盤を解明し応用することで、患者自身の体内に備わった仕組みを活用してあるべき場所でβ細胞を増やし糖尿病を早期に改善させる手法の開発を進めます。

課題2:中枢における情動?自律神経連関の神経回路解明とその制御法の開発

課題推進者

中村和弘

課題推進者

中村和弘 名古屋大学大学院医学系研究科 教授

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脳内で情動やストレスを処理する皮質辺縁系と自律神経制御系とが連関する神経回路メカニズムを、マウスやラットだけでなくヒトまで用いた解析によって解明し、その神経回路を制御する手法の開発につなげます。そうして得られた恒常性維持の中枢神経メカニズムに関する知見をもとに、糖尿病とその関連疾患の発症機序の理解を深めるとともに、中枢神経系からの人為的な生体調節制御を目指すことによって予防法と治療法の開発に貢献します。

西村幸男

西村幸男 東京都医学総合研究所 プロジェクトリーダー

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感情や心理的ストレスは自律神経系に影響を与え、それが全身のホメオスタシスに大きな影響を与えている。このような心と体の相互作用はよく知られているが、中枢神経系におけるメカニズムはまだ明らかになっていません。本プロジェクトでは、動物とヒトを用いて、情動と自律神経系を繋ぐ神経機構を解明し、神経回路を制御する方法を開発することを目的としています。機能的磁気共鳴画像法を用いて、ヒトの情動と自律神経の橋渡しをする神経回路を描きます。代謝機能と循環器機能を制御する方法を確立するために、コンピュータ・インターフェースを介して自律神経系を人為的に制御するシステムを開発します。

課題3:遠心性神経による臓器機能調節の実態解明とニューロン制御法の開発

課題推進者

西村幸男

課題推進者

西村幸男 東京都医学総合研究所 プロジェクトリーダー

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本研究では、MRIによる非侵襲的に臓器の代謝をモニタリングする方法を開発する。具体的には、これまでの脳の機能画像解析に用いられてきたfMRIをヒトの代謝関連の末梢臓器に適用し、末梢臓器におけるBOLD信号変化動態から、非侵襲的に末梢臓器の代謝動態を把握する方法を開発する。更に、臓器に投射している遠心性神経を刺激し標的臓器の活動を制御する方法を開発する。

吉本光佐

吉本光佐 奈良女子大学研究院生活環境科学系 教授

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自律神経は臓器間ネットワークの中心的役割を果たし、dynamic homeostasisの維持だけでなく、糖尿病やその併発疾患の発症に大きな関与をしている。このプロジェクトにおいて、動物を使い、正常状態の複数臓器での交感神経活動を同時連続測定し、交感神経活動パターンを解析する。この時間軸をもつデータは、健康状態から疾患状態にいたる動的な応答を解明するための基礎データとなる。また、交感神経活動計測の技術を援用して副交感神経活動の計測に挑戦し、自律神経によるdynamic homeostasis調節の仕組みを明らかにする。

笠原好之

笠原好之 東北大学大学院医学系研究科 講師

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糖尿病とその併発疾患の病態の解明と超早期の診断を目指し、マウスを用いてノイズの中から自律神経活動のシグナルを抽出する新しい自律神経活動計測法の開発を行う。さらに、胎児期のリスクが将来の疾患につながるとのコンセプトに基づき、疾患モデルマウスを用いて胎児期に糖尿病とその併発疾患の予兆を捉え、超早期の診断と治療・予防につなげるための研究を進める。

新妻邦泰

新妻邦泰 東北大学大学院医学系研究科 教授

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迷走神経刺激は難治性てんかんに対して用いられる治療法である。近年では、迷走神経刺激によりメタボリックシンドロームなどが改善する可能性が指摘されており、てんかんの治療以外にも様々な可能性を有することが示されている。本研究では、てんかんの治療に迷走神経刺激装置を埋め込んだ患者において、糖代謝などを測定することにより、迷走神経刺激の糖尿病への治療応用の可能性などを探る。

課題4:腸-肝臓-脳相関による自律神経反射を介した糖尿病・併発疾患の病態解明と新規治療法の確立

課題推進者

寺谷俊昭

課題推進者

寺谷俊昭 慶應義塾大学医学部 特任准教授

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我々は、腸-肝臓-脳軸が生体恒常性維持に重要であることを発見した。生活様式の変化が、腸-肝臓-脳軸を撹乱し、体内のエネルギー代謝に関与すると想定された。そこで、我々は、生活様式の変化を傍受する神経系の仕組みを解き明かし、これら特定の神経を選択的に制御する方法を本事業の目的とした。

課題5:GPCRリガンドによる早期診断・予防治療法の開発

課題推進者

青木淳賢

課題推進者

青木淳賢 東京大学大学院薬学系研究科 教授

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本研究では、生体内のGPCRリガンドの検出法を確立し、簡便に病態時、特に、脂質性GPCRリガンドに着目し、糖尿病および関連疾患の早期診断法を開発する。また、GPCRの人工リガンド(作動薬・拮抗薬)を創製し、GPCRシグナルを調節することで疾患予防が可能となるかを検討する。これらの研究成果をもとに、糖尿病や併発疾患の早期病態マーカー、治療法開発につなげる。

木村郁夫

木村郁夫 京都大学大学院生命科学研究科 教授

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近年、食由来栄養素が単なるエネルギー源としてだけではなく、細胞膜上受容体GPCRを介し、様々な生理機能に影響を与える結果、恒常性維持に重要な役割を果たしていることが明らかになり始めた。本研究では、食由来代謝物群によるGPCRを介した栄養シグナルとしての観点から、食と腸内環境(食の種類や腸内細菌叢の変化)を起点とした包括的多臓器間エネルギー代謝ネットワークの全容解明を目指す。

井上飛鳥

井上飛鳥 東北大学大学院薬学研究科 准教授

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糖尿病や併発疾患に関与するGタンパク質共役型受容体(GPCR)の生体内リガンドを見出し、これを高感度に測定するバイオセンサーを開発する。生体内リガンドとして、腸内細菌が産生する脂質代謝物に特に着目する。本研究を通じて、健康に寄与する生活習慣や食物の分子機構を明らかにし、糖尿病や併発疾患の予防に貢献する。

土井隆行

土井隆行 東北大学大学院薬学研究科 教授

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迷走神経をコントロールするGPCRリガンドの合成研究を行なっています。

(2)研究開発項目2:糖尿病における多臓器変容メカニズムの解明と制御

課題1:多臓器での炎症・ストレス応答機序の解明と制御

課題推進者

眞鍋一郎

課題推進者

眞鍋一郎 千葉大学大学院医学研究院 教授

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心不全は患者数が増加し続けており、新たな治療・予防法の開発が求められています。心不全は糖尿病の主要な併発症であるだけでなく、他にも多様な身体・精神疾患と関連することから、多臓器を巻き込む機序がその発症や進展に重要であると考えられます。炎症やストレス応答の異常に着目して、心不全から他の疾患へ、また糖尿病を含む他の疾患から心不全へと病気を拡大・波及させるメカニズムを明らかにして、新たな治療・予防法の開発へと展開させます。

鈴木一博

鈴木一博 大阪大学免疫学フロンティア研究センター 教授

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肥満に伴う脂肪組織の慢性的な炎症が糖尿病の発症につながることが明らかになり、糖尿病の慢性炎症性疾患としての側面が注目されている。Bリンパ球は肥満に伴って最も早期に脂肪組織に動員される免疫細胞であるにもかかわらず、脂肪組織に集積するBリンパ球(脂肪組織Bリンパ球)の性質、脂肪組織の炎症における役割には不明な点が多い。本研究では、脂肪組織Bリンパ球のサブセットを網羅的に同定するとともに、それらの脂肪組織の炎症における役割を明らかにする。さらに、自律神経が脂肪組織Bリンパ球の機能に及ぼす影響とそのメカニズムを解明し、糖尿病の発症予防と病態改善に資する自律神経を介した脂肪組織Bリンパ球の機能制御法を開発する。

課題2:糖尿病における脳血管の変容解明と制御

課題推進者

新妻邦泰

課題推進者

新妻邦泰 東北大学大学院医学系研究科 教授

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糖尿病患者の死因の2/3は心疾患・脳血管疾患などの動脈硬化性疾患であり、非糖尿病例と比較して動脈硬化の進行が早い。脳血管疾患から見ると、糖尿病などに起因する状態は、脳疾患を引き起こす前段階の「未病」状態ととらえることが出来る。一般に、血管狭窄・閉塞時には、それを代償するように側副血行路が発達し脳血流が保たれるが、糖尿病においては側副血行路発達が阻害されることも示唆されている。本研究においては、脳主幹動脈閉塞時の側副血行路発達の詳細を解析し、糖尿病下の脳卒中の予防法や治療法を開発することを目指す。

正本和人

正本和人 電気通信大学大学院情報理工学研究科 教授

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糖尿病を背景とした脳血管の変容メカニズムを解明し、神経・グリア・血管を含めた神経血管ユニットを正常化し再構築する手法の開発を目指す。神経血管ユニットのメゾスコピックスケールにおける4次元画像の大規模解析手法を構築し、脳虚血時の側副血行路の発達に関わる脳微小血管のリモデリング機構、脳微小循環動態の適応変化、および神経・グリアとの時間空間的な相互作用について明らかにする。

課題3:糖尿病における肝の変容解明とその制御

課題推進者

片桐秀樹

課題推進者

片桐秀樹 東北大学大学院医学系研究科 教授

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栄養分やインスリンなどは門脈を介して直接肝にたどり着きます。肝での食後の糖処理力の減少は、糖尿病超早期段階の特徴である食後血糖上昇と直結します。そこで、肝での食後の糖処理能力を決める仕組みの解明を通じ、糖尿病超早期段階の状態を明らかとし、それを改善する手法の開発につなげます。

課題4:ケトン体を用いた糖尿病併発症への予防・治療法の開発

課題推進者

久米真司

課題推進者

久米真司 滋賀医科大学医学部 講師

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糖尿病患者さんの健康寿命延伸には、糖尿病合併症や併存症をいかに予防できるかが重要な課題となります。カロリー制限は多くの生物種で寿命延長をもたらすことが知られていますが、その分子機序は不明です。本研究課題では、カロリー制限で上昇するとされる「ケトン体」の秘めたる力に着目し、ケトン体代謝制御による糖尿病合併症ならびに併存症予防法の開発に挑戦します。

課題5:糖尿病の臓器変容の解明のための多臓器全細胞アトラスの作製と応用

課題推進者

松本桂彦

課題推進者

松本桂彦 理化学研究所生命機能科学研究センター 客員研究員

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組織透明化技術CUBICを用いて、マウスの様々な臓器の透明化およびその臓器内に含まれるすべての細胞を検出して、マウス臓器の全細胞アトラス作製を行う。この全細胞アトラスを用いて糖尿病疾患など全身性の疾患のモデルマウスの全細胞解析を行うことで、様々な臓器への影響を細胞レベルで定量的に解析できるようにして病態の解明を目指しています。

山田陸裕

山田陸裕 理化学研究所生命機能科学研究センター 上級研究員

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糖尿病等のモデルマウスで観察される過眠に代表される中枢神経系の変化の背後にある分子的・細胞的メカニズムを理解するためには、全脳レベルで生じる細胞レベルの変化を捉えることが重要である。そこで、本課題では、マウス脳の全脳1細胞アトラスを作成し、アトラスを用いて、糖尿病モデルマウスを解析することで1細胞レベルでその変化を捉えることを目指す。

史 蕭逸 東京大学大学院医学系研究科 助教(プロジェクト参加期間:2020.12~2022.2)

(3)研究開発項目3:ヒトでの生体情報を簡便に取得する技術の開発とヒトデータ解析

課題1:接触・非接触生体情報取得デバイスの開発と社会実装

課題推進者

藤生克仁

課題推進者

藤生克仁 東京大学大学院医学系研究科 特任准教授

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糖尿病、心不全の超早期発見に資する研究開発を行う。特に生活習慣病の個別化医療に向け、システムバイオロジーから得られた結果を基盤として、新規テクノロジーにより個人の生体情報を大量に取得し、deep phenotypingを行う。その結果に基づいた新規疾患概念の構築、健康管理・医療の社会実装を目指す。そのために、人工知能によるデータ解析、数理モデルによる疾患発症予測を行うプラットフォームを形成する。

課題2:ゲノム解析による臓器間ネットワークの新規モデル生成と糖尿病超早期リスク予測

課題推進者

田宮 元

課題推進者

田宮 元 東北大学大学院医学系研究科 教授

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研究目的は、多因子遺伝様式を取る糖尿病の背景形質に寄与する遺伝子構成を、臓器間ネットワークの文脈で解釈可能なものとすること、また糖尿病の臓器間ネットワークに関する新しい仮説を提供し実験グループと連携することである。これらの目的のために、大規模バイオバンクで計測された糖尿病関連形質の時系列変化に寄与する関連遺伝子セットをGWASによって抽出し、これらの遺伝子セットについて発現データベース情報を活用して発現組織・臓器の遺伝子ネットワークを構築する。

課題3:糖尿病超早期段階の予測法の開発と予後予測

課題推進者

片桐秀樹

課題推進者

片桐秀樹 東北大学大学院医学系研究科 教授

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コホート解析により、正常耐糖能者での寿命に関わる糖代謝関連因子を解明し、糖尿病の超早期段階の定義づけを行います。また、その段階を予測できる簡便な手法の開発を進めます。

澤田正二郎

澤田正二郎 東北医科薬科大学医学部 准教授

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糖尿病の発症を早期に予測する臨床検査としての13C-グルコース呼気検査の開発
グルコースの利用は、主にミトコンドリアでのグルコース酸化と非酸化的グリコーゲン合成からなる。食事の後、高インスリン血症と高血糖は、グルコキナーゼとグリコーゲン合成酵素の発現を介して肝グリコーゲン合成を促進する。また、肝でのグルコース産生が抑制されることで、食後の血糖値の上昇が抑制される。このように、肝臓は健常者の食事によるグルコース負荷の3分の1以上を処理する役割を担っています。このように、肝グリコーゲン合成を評価することは、糖代謝の管理に重要であるが、肝グリコーゲン合成を評価するための容易に評価できる非侵襲的な方法がないのが現状である。13C-グルコース呼気試験は、生体内のグルコース酸化を非侵襲的に評価する手法である。そこで、私たちは13C-グルコース呼気試験に着目し、血液検査などのデータと組み合わせることにより、糖尿病の発症を早期に予測する臨床検査法の開発を目指しています。

(4)研究開発項目4:数理モデル解析による恒常性の理解とその応用

課題1:数理モデル解析による恒常性の理解とその応用

課題推進者

水藤 寛

課題推進者

水藤 寛 東北大学材料科学高等研究所 教授

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我々のグループは数理科学に携わる研究者からなり、同じく数理科学者からなる長山グループ、千葉グループと協力して、循環系とその上での代謝プロセス、及びそれらに関わる神経系によって構成される臓器間ネットワークに対する数理モデルを構築し、コンピュータ上でのシミュレーションを通して恒常性の仕組みを解明することを目標としています。我々のグループでは、特に循環系のネットワークに着目し、異なる次元のモデルを組み合わせて生体内のダイナミクスを表現・解析する研究を進めていきます。

長山雅晴

長山雅晴 北海道大学電子科学研究所 教授

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生物学・医学の研究者と連携して血糖値の動的恒常性を表現する数理モデルの構築を行います。最初に、モデル動物のデータやヒトデータを用いて臓器間ネットワーク数理モデルを構築します。これにより、個別分子研究ではわからない制御機構の解明を進めます。次に、臓器間ネットワーク数理モデルから、力学系で表現される状態遷移数理モデルを構築します。このモデルから未病状態を数学的に定義することを目指します。さらに、状態遷移数理モデルを利用して未来医療プラットフォームの数理基盤を構築します。

千葉逸人

千葉逸人 東北大学材料科学高等研究所 教授

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糖尿病にかかわる膵臓や肝臓をはじめとした臓器における数理モデル、さらに臓器間のネットワークの数理モデルの構築を行い、その解析に向けて、医学・生物の研究者との連携を進めデータ収集を行いながら、糖尿病の発症の解明に向けた数理モデルの数学的な解析を行う。

ムーンショット型研究開発事業 目標2:2050年までに超早期に疾患の予測・予防をすることができる社会を実現
恒常性の理解と制御による糖尿病および併発疾患の克服
プロジェクトマネージャー(PM):片桐秀樹(東北大学大学院医学系研究科 教授)
プロジェクトに関する問い合わせ先: moonshot-katagiri@proj.med.tohoku.ac.jp

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